AlphaGenome Atlas แผนที่ AI ทำนายผล DNA ครบ 9 พันล้านแบบในจีโนมมนุษย์ ครอบคลุมเซลล์และเนื้อเยื่อหลายร้อยชนิด

Google DeepMind เปิดตัว AlphaGenome Atlas ฐานข้อมูลที่รวบรวมผลการทำนายของ AI ว่าการเปลี่ยนตัวอักษรพันธุกรรมทีละตัวในจีโนมมนุษย์ ครบทั้ง 9 พันล้านรูปแบบที่เป็นไปได้ จะไปรบกวนการทำงานของเซลล์อย่างไรบ้าง ทีมงานระบุว่านี่คือแคตตาล็อกผลกระทบของการกลายพันธุ์ที่ครอบคลุมที่สุดเท่าที่เคยมีมา และเปิดให้นักวิจัยสายวิชาการใช้งานฟรีผ่านเว็บพอร์ทัลตั้งแต่ตอนนี้

ตัวเลข 9 พันล้านมาจากโครงสร้างของจีโนมมนุษย์เอง ซึ่งมีคู่เบสอยู่ราว 3 พันล้านตำแหน่ง และแต่ละตำแหน่งเปลี่ยนไปเป็นตัวอักษรอื่นได้อีก 3 แบบ การเปลี่ยนแปลงลักษณะนี้เรียกว่า Single-Nucleotide Variant (SNV) คือการที่รหัสพันธุกรรมเพียงตำแหน่งเดียวเปลี่ยนจากตัวอักษรหนึ่งไปเป็นอีกตัวหนึ่ง ฟังดูเล็กน้อยแต่บางตำแหน่งก็มากพอจะทำให้ยีนทำงานผิดไปทั้งระบบ

ปัญหาคือการทดสอบทีละตำแหน่งในห้องแล็บเป็นเรื่องที่ทำไม่ได้จริงในทางปฏิบัติ นักวิจัยประเมินว่าถ้าจะไล่ทดลองให้ครบทุกความเป็นไปได้ต้องใช้เวลานับไม่ถ้วน AlphaGenome Atlas จึงใช้วิธีคำนวณคำตอบเอาไว้ล่วงหน้าทั้งจีโนม แล้วเปิดให้ค้นหาได้ทันทีเหมือนเปิดพจนานุกรม

จากโมเดลที่ต้องรันเอง สู่แผนที่ที่คำนวณเสร็จแล้วทั้งจีโนม

AlphaGenome ตัวโมเดลหลักเปิดให้นักวิจัยสายวิชาการใช้งานมาก่อนหน้านี้ และมีผลงานตีพิมพ์ในวารสาร Nature แล้ว ความสามารถของมันคือรับสายดีเอ็นเอความยาวสูงสุดถึง 1 ล้านคู่เบสเข้าไป แล้วทำนายคุณสมบัติระดับโมเลกุลที่ควบคุมการทำงานของยีนออกมา ตั้งแต่จุดเริ่มต้นการถอดรหัส การตัดต่อสาย RNA ปริมาณ RNA ที่ผลิตออกมา ไปจนถึงการเข้าถึงโครมาติน (Chromatin Accessibility) ซึ่งบอกว่าดีเอ็นเอช่วงนั้นเปิดให้โปรตีนควบคุมเข้ามาจับได้มากแค่ไหน

ข้อจำกัดของการใช้งานแบบเดิมคือนักวิจัยต้องป้อนตำแหน่งที่สนใจเข้าไปทีละจุดแล้วรอผลลัพธ์ AlphaGenome Atlas เปลี่ยนวิธีคิดด้วยการรันโมเดลไว้ล่วงหน้าจนครบทุกตำแหน่ง ผลลัพธ์คือชุดข้อมูลขนาด 1 เพตะไบต์ (Petabyte) ใหญ่กว่าฐานข้อมูล AlphaFold ที่เก็บโครงสร้างโปรตีนกว่า 200 ล้านชิ้นถึงราว 30 เท่า โดยแต่ละตำแหน่งการกลายพันธุ์มีผลการทำนายพ่วงมาด้วยหลักหมื่นรายการ ครอบคลุมเซลล์และเนื้อเยื่อของมนุษย์และหนูหลายร้อยชนิด

Pushmeet Kohli รองประธานฝ่ายวิทยาศาสตร์ของ Google DeepMind ระบุว่าจุดสำคัญอยู่ที่การเข้าถึง โดยกล่าวว่า 'นี่เป็นครั้งแรกที่นักวิจัยคนไหนก็ตามในโลกสามารถเข้าถึงแผนที่จีโนมมนุษย์และความหลากหลายทางพันธุกรรมแบบครอบคลุมได้ เพียงแค่เปิดเบราว์เซอร์'

Jonathan Sebat นักพันธุศาสตร์ด้านจิตเวชจาก University of California San Diego สะท้อนผลในทางปฏิบัติว่าห้องแล็บของตัวเองทำงานได้กระชับขึ้นมาก เพราะไม่ต้องคำนวณอะไรเองอีกแล้ว เปิดดูได้เลยทุกอย่าง

คะแนน AVI ตัวเลขเดียวที่บอกว่าตำแหน่งไหนน่าสงสัยที่สุด

ปัญหาที่ตามมาจากข้อมูลมหาศาลคือนักวิจัยจะรู้ได้อย่างไรว่าควรเริ่มดูตรงไหน DeepMind จึงปล่อยคะแนน AlphaGenome Variant Impact (AVI) ออกมาพร้อมกัน เป็นการยุบผลทำนายจากสองโมเดลให้เหลือตัวเลขเดียว โดยรวมความสามารถของ AlphaGenome ด้านการควบคุมการทำงานของยีน เข้ากับ AlphaMissense ซึ่งเป็นโมเดลที่ทำนายผลของการกลายพันธุ์ที่เปลี่ยนโครงสร้างโปรตีนโดยตรง

จุดที่ทำให้ AVI ต่างจากเครื่องมือเดิมคือมันใช้ได้ทั้งกับบริเวณที่ถอดรหัสเป็นโปรตีน (Coding Region) ซึ่งคิดเป็นเพียง 2% ของจีโนม และบริเวณที่ไม่ได้ถอดรหัสเป็นโปรตีน (Non-coding Region) อีก 98% ที่เหลือ ซึ่งเป็นส่วนที่ทำหน้าที่กำกับว่ายีนไหนจะทำงานเมื่อไร และเป็นที่อยู่ของการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ที่สัมพันธ์กับลักษณะและโรคของมนุษย์ ที่ผ่านมาบริเวณนี้ตีความได้ยากที่สุด

DeepMind ระบุว่า AVI ทำคะแนนได้ดีที่สุดในกลุ่มเดียวกันบนชุดทดสอบมาตรฐานหลายชุด ทั้งด้านการทำนายความก่อโรคของการกลายพันธุ์และด้านโรคหายาก ตัวอย่างผลทดสอบหนึ่งที่ถูกอ้างถึงคือ เมื่อให้ AVI จัดอันดับผู้ต้องสงสัย ตำแหน่งที่เป็นสาเหตุจริงติดอยู่ใน 50 อันดับแรก 29.5% ของกรณีทั้งหมด เทียบกับ 12.5% ของวิธีที่ใช้กันอยู่เดิม

นอกจากตัวเลขรวม Atlas ยังแตกคะแนน AVI ออกเป็นองค์ประกอบย่อยที่ตีความได้ว่ากระบวนการทางชีววิทยาส่วนไหนถูกรบกวน เช่น การตัดต่อสาย RNA การแสดงออกของยีน การเข้าถึงโครมาติน หรือความอนุรักษ์ของลำดับพันธุกรรม พร้อมกับคลังลำดับดีเอ็นเอที่พบซ้ำ (Motif) กว่า 2,500 รูปแบบและตำแหน่งที่มันปรากฏ ซึ่งเปรียบได้กับคลังคำศัพท์ของจีโนม

ไขปริศนาโรคหายากที่ค้างมาหลายปี

ทีมวิจัยภายนอกที่ได้ทดลองใช้ก่อนเผยแพร่ได้ผลลัพธ์ที่จับต้องได้แล้ว โจทย์ยากของโรคหายากคือการหาการกลายพันธุ์ที่เป็นต้นเหตุจริงจากผู้ต้องสงสัยหลักพันตำแหน่งในผู้ป่วยหนึ่งราย

Laura Covill และ Anne O'Donnell-Luria จาก Broad Institute ร่วมกับ GREGoR Consortium ใช้คะแนน AVI จัดลำดับความสำคัญของตำแหน่งที่งานวิจัยก่อนหน้ามองข้ามไป แล้วพบการกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อยีนชื่อ DNM1 ซึ่งเชื่อมโยงอย่างชัดเจนกับภาวะสมองผิดปกติร่วมกับอาการชัก (Epileptic Encephalopathy) สิ่งที่ทำให้กรณีนี้น่าสนใจไม่ใช่แค่การชี้เป้าได้ถูก แต่เป็นการที่ผลทำนายอธิบายกลไกออกมาด้วยว่าการกลายพันธุ์นั้นไปสร้างจุดตัดต่อสาย RNA ที่ผิดตำแหน่ง จนทำให้โปรตีนที่ได้ออกมายาวผิดปกติ ต่อมาการทดลองในห้องแล็บยืนยันคำทำนายดังกล่าว และยังพบตำแหน่งใกล้เคียงที่ให้ผลคล้ายกันอีกด้วย

ดึงสัญญาณที่จมอยู่ในความหลากหลายทางพันธุกรรมขึ้นมา

อีกโจทย์หนึ่งอยู่คนละสเกล นั่นคือการหาว่าการกลายพันธุ์ที่พบได้ยากในบริเวณ Non-coding ตำแหน่งไหนสัมพันธ์กับลักษณะของคนทั่วไป ความยากอยู่ที่ปริมาณการเปลี่ยนแปลงที่ไม่ก่อผลใดๆ มีมากจนกลบสัญญาณจริงในทางสถิติ

Gareth Hawkes นักวิจัยทุน Medical Research Council จาก University of Exeter นำ AlphaGenome Atlas ไปใช้กับข้อมูลจีโนมทั้งชุดของผู้เข้าร่วมโครงการ UK Biobank กว่า 54,000 คน โดยจัดกลุ่มการกลายพันธุ์ตามผลกระทบระดับโมเลกุลที่โมเดลทำนายไว้ วิธีนี้ทำให้พบความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมในบริเวณ Non-coding เพิ่มขึ้น 22% ซึ่งเป็นสัญญาณที่ตรวจไม่พบด้วยวิธีเดิม และชี้ไปยังตำแหน่งควบคุมที่กำหนดปริมาณโปรตีนสำคัญในร่างกาย เช่น PLA2G7 ที่เชื่อมโยงกับความชรา และ EGLN1 ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวรับรู้ระดับออกซิเจนของเซลล์

Gareth ยังขยายผลไปอีกขั้นด้วยการคัดเฉพาะ 1% ของการกลายพันธุ์ในบริเวณ Non-coding ที่ Atlas ทำนายว่าส่งผลมากที่สุด จากทั้งหมดหลายร้อยล้านตำแหน่ง แล้วนำไปหาความเชื่อมโยงกับดัชนีมวลกาย (Body Mass Index) ผลคือระบุพื้นที่บนจีโนมได้ 19 บริเวณที่น่าจะเป็นเป้าหมายของการวิจัยขั้นต่อไป

ในอีกด้านหนึ่ง Julia Zeitlinger และ Melanie Weilert จาก Stowers Institute for Medical Research ใช้คลัง Motif ของ Atlas จำแนกว่าโปรตีนควบคุมการแสดงออกของยีน (Transcription Factor) ตัวไหนทำได้แค่เปิดให้ดีเอ็นเอเข้าถึงได้ และตัวไหนสั่งเปิดปิดการทำงานของยีนได้จริง

ข้อจำกัดที่ทีมวิจัยย้ำเอง

DeepMind และนักวิจัยที่เกี่ยวข้องระบุตรงกันว่า Atlas ยังไม่ใช่คำตอบสุดท้าย ความแม่นยำโดยรวมยังไม่เทียบเท่าผลงานด้านโครงสร้างโปรตีนอย่าง AlphaFold ผลทำนายจึงควรใช้เป็นทิศทางสำหรับตั้งสมมติฐานและออกแบบการทดลอง ไม่ใช่หลักฐานทางคลินิกที่ใช้ตัดสินได้ในตัวเอง และปัจจุบันยังไม่ได้รับการรับรองให้ใช้ในทางคลินิก

อีกข้อจำกัดหนึ่งคือ Atlas ครอบคลุมเฉพาะการเปลี่ยนแปลงระดับตัวอักษรเดียวเท่านั้น ยังไม่รวมการกลายพันธุ์รูปแบบอื่นอย่างการเพิ่มหรือหายไปของลำดับพันธุกรรมที่ยาวกว่านั้น 

Žiga Avsec หนึ่งในทีมวิจัยจึงอธิบายว่าควรมองมันเป็นจุดตั้งต้น และทีมงานเองก็ระบุว่า Atlas เป็นเส้นฐานที่จะแม่นยำขึ้นเรื่อยๆ เมื่อโมเดลรุ่นถัดไปพัฒนาขึ้น

เปิดใช้แล้ววันนี้ ส่วนเชิงพาณิชย์ตามมาทีหลัง

AlphaGenome Atlas เปิดให้ใช้งานแล้วสำหรับงานที่ไม่ใช่เชิงพาณิชย์ ผ่านทั้งเว็บพอร์ทัลที่ออกแบบให้ใช้ได้โดยไม่ต้องเขียนโค้ด ผ่าน Application Programming Interface (API) ของ AlphaGenome และในรูปแบบสกิลบนแพลตฟอร์ม Google Antigravity ส่วนการใช้งานเชิงพาณิชย์จะเปิดผ่าน Google Cloud ในลำดับถัดไป ขณะที่ตัวโมเดล AlphaGenome เองมีให้ใช้บน GitHub สำหรับงานวิชาการ และบน Model Garden ของ Google Cloud สำหรับงานเชิงพาณิชย์อยู่แล้ว

ความน่าสนใจของแนวทางนี้อยู่ที่การเปลี่ยนคำถามทางพันธุศาสตร์จาก 'ต้องรันโมเดลกับตำแหน่งที่สงสัยทีละจุด' มาเป็นการเปิดค้นจากแผนที่ที่คำนวณไว้แล้วทั้งใบ ซึ่งเป็นเส้นทางเดียวกับที่ฐานข้อมูล AlphaFold เคยเดินมาก่อนจนกลายเป็นเครื่องมือพื้นฐานของวงการชีววิทยา

ที่มา: Google DeepMind, Scientific American, Fortune, MarkTechPost, Nature