ขุมทรัพย์จากป่าสู่สูตรยาพลิกโลก (4) ergot - มติชนสุดสัปดาห์

Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

ช่วงปลายศตวรรษที่ 19 การปฏิวัติอุตสาหกรรมขยายเข้ามาสู่วงการเคมีภัณฑ์ มีการตั้งโรงงานขนาดใหญ่ การผลิตและควบคุมอย่างเป็นระบบด้วยเครื่องจักร หนึ่งในอุตสาหกรรมที่กำลังเติบโตมากช่วงนั้นคือการผลิตสีย้อม งานพวกนี้อาศัยเทคโนโลยีการสกัด แปรรูป และสังเคราะห์สาร พอเข้าช่วงต้นศตวรรษที่ 20 ก็เอาเทคนิคชุดเดียวกันนี้มาใช้ผลิตยา ปรับโมเดลธุรกิจสู่เภสัชอุตสาหกรรมเต็มตัว

บริษัทยายักษ์ใหญ่หลายเจ้าที่เราคุ้นชื่อในปัจจุบันมีต้นกำเนิดในลักษณะนี้ ไม่ว่าจะเป็น Bayer, BASF, Hoechst (ปัจจุบันอยู่ในเครือ Sanofi), Novartis ฯลฯ

Sandoz บริษัทยาสัญชาติสวิสที่เป็นหนึ่งในบริษัทแม่ที่ให้กำเนิด Novartis จะเป็นอีกตัวละครสำคัญที่เปลี่ยน ergot จากสมุนไพรบ้านๆ เป็นยาแผนปัจจุบันเต็มตัวที่สร้างผลกระทบระดับโลก

ปี 1917 Sandoz ว่าจ้าง Arthur Stoll นักเคมีหนุ่มดาวรุ่ง มาเป็นหัวหน้าแผนกเภสัชกรรมที่เพิ่งก่อตั้งใหม่ของทางบริษัท มอบหมายให้สกัดสารและศึกษาฤทธิ์ยาจาก ergot

ก่อนหน้านี้ นักวิจัยหลายคนพยายามสกัดสารบริสุทธิ์จาก ergot แต่ติดปัญหาว่าขั้นตอนการสกัดโดยทั่วไปตอนนั้นต้องใช้กรดแก่ อุณหภูมิสูง และการสัมผัสอากาศซึ่งทำให้สารออกฤทธิ์ที่ส่วนใหญ่เป็นพวกแอลคาลอยด์สลายตัวไป

Stoll พัฒนาวิธีที่นุ่มนวลกว่านั้นจนสกัดได้แอลคาลอยด์บริสุทธิ์ตัวแรกจาก ergot ชื่อ ergotamine ออกมาสำเร็จในปี 1918

และทางบริษัทผลิตออกมาขายเป็นยาในชื่อ Gynergen ในปี 1921 สำหรับใช้หยุดการเสียเลือดหลังคลอด ต่อมามีการศึกษาสรรพคุณเพิ่มเติมและถูกนำไปใช้สำหรับรักษาอาการปวดหัวไมเกรนด้วย

Gynergen กลายเป็นหนึ่งในยาขายดีตัวแรกๆ ของ Sandoz

และเป็นยาจำเพาะสำหรับไมเกรนหนึ่งเดียวในตลาดต่อเนื่องมากว่าห้าสิบปีหลังจากนั้น

ฤทธิ์เร่งมดลูกบีบตัวของสารสกัดจาก ergot ถูกนำมาทดสอบอย่างละเอียดอีกครั้งโดยทีมวิจัยจากอังกฤษ นำโดย Chassar Moir และ Harold Dudley ช่วงต้นทศวรรษ 1930 ได้ผลออกมาพลิกล็อก เพราะปรากฏว่าทั้งสารสกัดส่วนละลายน้ำน้อยอย่าง ergotoxine และ ergotamine ที่ใช้กันเป็นสิบปีก่อนหน้านั้นมีฤทธิ์น้อยมากในการเร่งการบีบตัวของมดลูก แต่ฤทธิ์จริงๆ อยู่ในส่วนที่ละลายน้ำได้ดีต่างหาก เมื่องานวิจัยนี้ตีพิมพ์ออกไป หลายทีมวิจัยก็ต่างแข่งกันกลับมาค้นหาสารปริศนาดังกล่าว

ปี 1935 สี่ทีมวิจัยจากสามประเทศรายงานการค้นพบสารสมรรถนะสูงในการเร่งการบีบตัวของมดลูกออกมาแทบจะพร้อมกัน ทีมอังกฤษของ Moir, ทีมสวิสของ Stoll (จากบริษัท Sandoz) และทีมอเมริกันอีกสองทีม แต่ละทีมเรียกสารนี้ต่างชื่อกันไป มีทั้ง ergometrine, ergostetrine, ergotocin และ ergobasine ภายหลังมาตรวจสอบแล้วปรากฏว่าคือโมเลกุลชนิดเดียวกัน และได้ชื่อกลางว่า ergometrine

ergometrine กลายเป็นยาสำคัญสำหรับการรักษาสตรีหลังคลอดที่มีภาวะเสียเลือด (postpartum hemorrhage) ภาวะเสียเลือดรุนแรงหลังคลอดเคยเป็นสาเหตุการตายอันดับต้นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์มาตลอดประวัติศาสตร์มนุษย์

และ ergometrine ของขวัญจากราพิษที่ชื่อ ergot กลายเป็นเครื่องมือที่ช่วยชีวิตว่าที่คุณแม่นับล้านคนมาจนถึงปัจจุบัน

Sandoz ขึ้นแท่นบริษัทยาเบอร์หนึ่งผู้เชี่ยวชาญด้านสารออกฤทธิ์จาก ergot ส่วน Stoll หัวหน้าแล็บก็คิดต่อยอดงานวิจัยในมือไปอีกด้วยการปรับเปลี่ยนโครงสร้างโมเลกุลจาก ergot ด้วยเคมีสังเคราะห์

Stoll ได้นักวิจัยหนุ่มหน้าใหม่มาอีกคนชื่อ Albert Hofmann ให้โจทย์ทดลองปรับเปลี่ยนโครงสร้างของ lysergic acid ซึ่งเป็นแกนโครงสร้างร่วมของแอลคาลอยด์จาก ergot เพื่อพัฒนาเป็นยากระตุ้นการไหลเวียนเลือดและการหายใจ

ปี 1938 Hofmann ทดลองเติมหมู่ diethylamine ลงในโมเลกุล lysergic acid สารสังเคราะห์ลำดับที่ยี่สิบห้าของ Hofmann ได้ชื่อว่า lysergic acid diethylamide-25 หรือ LSD-25 ทดสอบฤทธิ์กระตุ้นการไหลเวียนเลือดและการหายใจกับสัตว์ทดลองแล้วไม่ได้ผลก็เลยถูกเก็บขึ้นหิ้งไว้เฉยๆ เกือบห้าปี

16 เมษายน 1943 Hofmann ไม่รู้เกิดนึกอะไรขึ้นมาเลยหยิบสูตร LSD มาผลิตทำการทดลองซ้ำอีกครั้ง แล้วบังเอิญทำสารบางส่วนถูกผิวหนังตัวเอง Hofmann ออกอาการวิงเวียน อยู่ไม่สุข และสมองฟุ้งด้วยจินตนาการ

เขาเริ่มสงสัยว่าสารสังเคราะห์ตัวนี้น่าจะมีฤทธิ์หลอนประสาท

สามวันให้หลัง 19 เมษายน 1943 Hofmann ตั้งใจทดลองใช้ LSD กับตัวเองอีกรอบ ภายในหนึ่งชั่วโมงออกอาการทั้งบ้านหมุน วิตกกังวล และตื่นตระหนก ระหว่างที่ปั่นจักรยานจากแล็บกลับบ้าน ความตระหนกเปลี่ยนเป็นความหลอน

ความพรั่นพรึงซาบซึ้งเสมือนหนึ่งได้เดินทางสู่ต่างมิติเชื่อมโยงจิตวิญญาณกับธรรมชาติและจักรวาล (วันที่ 19 เมษายน ถูกยกให้เป็นวัน “bicycle day” ในหมู่ผู้สนใจและผู้เสพยาหลอนประสาท)

Sandoz ผลิต LSD ออกมาขายภายใต้ชื่อการค้า Delysid ในปี 1947 เพื่อใช้บำบัดผู้ป่วยจิตเวช รักษาอาการติดสุรา และไขปมปัญหาวัยเด็ก

ช่วงทศวรรษ 1950 ถึงต้น 1960 มีงานวิจัยเกี่ยวกับ LSD ออกมากว่าพันฉบับ และมีการใช้กับผู้ป่วยไปกว่าสี่หมื่นคน ฝั่งรัฐบาลสหรัฐ หน่วยข่าวกรอง CIA ก็ทำการทดลองลับเพื่อใช้ยาหลอนประสาทรวมทั้ง LSD ในการล้างสมองเปลี่ยนพฤติกรรมมนุษย์

LSD เริ่มออกจากคลินิกมาสู่ท้องถนน จากยาหลอนประสาทเพื่อรักษาโรคมาเป็นหลอนประสาทเพื่อความบันเทิงปลดล็อกจินตนาการและอิสรภาพของมวลมนุษยชาติ เข้ากันพอดีกับกระแสพวกฮิปปี้เสรีชนในยุค 1960s ที่ประท้วงต่อต้านกฎเกณฑ์ทางสังคม ฤทธิ์ของ LSD เข้าไปแทรกเป็นแรงบันดาลใจในงานศิลปะ ดนตรี และปรัชญาแห่งยุคสมัย

พอคนทั่วไปใช้ LSD กันเกลื่อนกลาด รัฐบาลก็เริ่มต้องเข้ามาควบคุม Sandoz เองก็ยอมหยุดการผลิตไปช่วงกลางทศวรรษ 1960 งานวิจัยและการรักษาก็พลอยหยุดชะงักไปด้วย

แต่ประตูที่ปิดไปฝั่ง LSD ไม่ได้ทำให้มรดกของ ergot หยุดเดิน ย้อนกลับไปในปี 1954 Dilworth Woolley และ Elliott Shaw สังเกตว่า โครงสร้างโมเลกุลของ LSD คล้ายกับ serotonin สารสื่อประสาทที่เพิ่งถูกค้นพบในสมองไม่กี่ปีก่อนหน้า จึงเสนอว่า อาการทางจิตบางอย่างอาจมีต้นเหตุมาจากความผิดปกติของสารเคมีในสมอง นับเป็นทฤษฎีทางชีวเคมีของโรคจิตเวชอันแรกๆ ที่ทดสอบได้จริง

ปี 1959 Sandoz ดัดแปลง lysergic acid อีกครั้งจนได้ methysergide ยาป้องกันไมเกรนตัวแรกของโลก (ภายหลังต้องเลิกใช้เพราะทำให้เกิดพังผืดในช่องท้อง) และงานที่ไล่หาว่าสารกลุ่มนี้ไปจับกับตัวรับ serotonin ชนิดไหนกันแน่นี่เองที่นำไปสู่ sumatriptan ในต้นทศวรรษ 1990 ยาไมเกรนที่มาแทนที่ Gynergen ในที่สุด

อีกสายหนึ่งคือการดัดแปลงโครงสร้างให้ไปจับตัวรับ dopamine ได้ยาอย่าง bromocriptine และ cabergoline สำหรับโรคพาร์กินสันและภาวะโปรแลกตินสูง

ปัจจุบัน ergometrine ยังอยู่ในบัญชียาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก แม้แนวปฏิบัติฉบับปี 2025 จะลดบทบาทมันลงเหลือเป็นตัวเลือกลำดับสองรองจาก oxytocin

และที่พลิกที่สุดคือ LSD โมเลกุลที่ Hofmann สังเคราะห์ทิ้งไว้ตั้งแต่ปี 1938 กำลังถูกทดสอบเป็นยารักษาโรควิตกกังวลและซึมเศร้าในการทดลองทางคลินิกในเวลานี้

ย้อนกลับไปที่คำถามตั้งต้น อะไรกันแน่ที่เปลี่ยนก้อนดำม่วงในรวงข้าวจากสิ่งที่คร่าชีวิตคนทั้งหมู่บ้าน มาเป็นยาที่ช่วยชีวิตว่าที่คุณแม่นับล้านคน

คำตอบไม่ใช่การค้นพบครั้งใดครั้งหนึ่ง หมอตำแยยุโรปรู้มาตั้งแต่ศตวรรษที่ 16 แล้วว่า ergot ทำให้มดลูกบีบตัว

Woakes ก็รู้ในปี 1868 ว่ามันช่วยเรื่องไมเกรนได้

ภูมิปัญญาพื้นบ้านมักจะ “เห็นถูก” ในเรื่องผลลัพธ์ แต่ “อธิบายผิด” ในเรื่องสาเหตุ และตราบใดที่ยังอธิบายไม่ถูก เราก็ยังควบคุมมันไม่ได้ pulvis ad partum กับ pulvis ad mortem คือผงชนิดเดียวกัน ต่างกันแค่ว่าก้อนที่หยิบมาบดในวันนั้นมีแอลคาลอยด์มากน้อยแค่ไหน

เส้นแบ่งระหว่างยากับยาพิษจึงไม่เคยอยู่ที่ตัวสมุนไพร แต่อยู่ที่ความบริสุทธิ์ โดสที่เหมาะสม และความรู้ว่ามันไปจับกับอะไรในร่างกาย

สามอย่างที่ ergot ใช้เวลากว่าสี่ร้อยปีกว่าจะครบ เรื่องเดียวกันนี้ก็เกิดขึ้นกับมาฮวงในตอนก่อน สมุนไพรที่คนใช้แก้หอบหืดมานับพันปีจนถูกสกัดออกมาเป็น ephedrine แล้วเดินต่อไปทั้งทางที่เป็นยาและทางที่เป็นปัญหา คนละทวีป คนละพืช แต่เป็นเส้นทางเดียวกัน